Lucky Star s'intéresse aux vies de plusieurs jeunes lycèennes japonaises, donnant une touche d'humour à leurs histoires. L'héroïne principale est Konata Izumi, une jeune fille sportive et intelligente qui, malgré ces qualités, ne fait pas partie d'un club sportif et a de mauvaises notes. Sa paresse face au travail à l'école s'explique par son amour pour l'anime et les jeux vidéo au détriment de tout le reste. Le feuilleton commença avec la première année de lycée des quatre personnages principaux : Konata Izumi, Kagami Hiiragi, Tsukasa Hiiragi, et Miyuki Takara. L'intrigue avance, les filles progressant à leurs deuxième et troisième années lycéennes.

Le clan des Machines barbares Gaiark envisage d'envahir les mondes. Bien que dans le Monde des Machines, les Engines ne les ont pas laissés faire, les Gaiarks se sont enfuis vers le Monde des Humains. Mais un robot nommé « Bomper » forme une équipe afin de s'allier avec les Engines pour arrêter cette menace...

Un gamer paumé et ses deux amis se retrouvent dans un Tokyo parallèle, où ils sont contraints de participer à une série de jeux sadiques pour survivre.