Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).

Sur la touche pendant 250 ans, il revient dans un nouveau corps pour enquêter sur un meurtre ahurissant. S'il résout l'affaire, il retrouvera la liberté.