Les Winslow forment une famille comme les autres. Carl, policier, et sa femme, Harriette, ont trois enfants : Eddie, Laura et Judy. Estelle, la mère de Carl, et Rachel, la soeur d'Harriette, habitent également avec eux. Mais leurs petites vies tranquilles sont bouleversées le jour où ils font la connaissance de leur voisin, Steve Urkel, un garçon surdoué mais très maladroit...

Le psychiatre Jason Seaver décide d'installer son cabinet chez lui, tandis que son épouse, Maggie, reprend son métier de journaliste. Il lui faut donc s'occuper de leurs trois enfants...

August Brooks et Chase Mac Donald sont deux policiers qui font tous ce qu'ils peuvent pour rendre la ville de Los Angeles sûre.... même si pour cela ils font tout exploser.

Le 14 octobre 2011, deux pour cent des êtres humains ont disparu de la surface de la Terre de manière inexplicable. Les habitants de la petite ville de Mapleton sont confrontés à cette disparition lorsque nombre de leurs voisins, amis et amants s'évanouissent dans la nature en un instant. Trois ans plus tard, la vie a repris son cours dans la bourgade dépeuplée, mais rien n'est plus comme avant. Personne n'a oublié ce qu'il s'est passé ni ceux qui ont disparu. Certains tentent de comprendre, d'autres d'oublier, ou de se souvenir. Chacun va devoir faire face à l'effondrement de ses croyances, au deuil.

La trentaine entamée, Martin Tupper travaille dans une maison d'édition spécialisée dans les romans à l'eau de rose. Séparé de son épouse Judith avec laquelle il partage la garde de leur fils, Jeremy, il redécouvre la vie de célibataire. Accumulant les conquêtes. il ne perd cependant pas l'espoir de reconquérir Judith un jour. Issu de la génération de l'après-guerre, Martin a grandi devant le petit écran, abreuvé par des centaines d'heures de productions diffusées en noir et blanc. Marqué par la télévision, le jeune homme voit régulièrement des images de films ou séries des années 50 et 60 lui revenir par flashes, illustrant ainsi ses pensées et sentiments du moment.

Psychiatre à la radio, Frasier Crane, voit ses petites habitudes bouleversées lorsqu’il accepte d’accueillir son père chez lui. Divorcé et maniaque, cet homme de quarante ans est habitué à vivre seul et n’aime pas que l’on dérange sa petite routine. Cependant il ne peut mettre à la porte son père handicapé (policier blessé en service) et les deux hommes sont obligés de cohabiter tant bien que mal. Mais la communication n’est pas bonne, père et fils ont du mal à extérioriser leurs sentiments et les discussions finissent bien souvent en disputes. Pour s’éloigner de cette ambiance tendue, Frasier aime retrouver son frère Niles autour d'un café, pour philosopher sur l'existence et critiquer son entourage. Niles est un personnage snob et intolérant, peu disposé à faire des sacrifices.