Au cours du siècle dernier, des milliers de personnes ont mystérieusement disparu. Soudainement et inexplicablement, 4400 personnes portées disparues réapparaissent telles qu'elles étaient au moment de leur disparition. Même celles disparues depuis plusieurs décennies n'ont pas pris une ride. Et surtout, personne ne se souvient de rien. Alors que tout ce beau monde tente de reprendre une vie normale, deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur cet étrange phénomène. Ils découvrent rapidement que ces individus risquent de changer l'Humanité à jamais.

La police scientifique de Miami, le CSI, a fort à faire. Spécialisée dans les enquêtes criminelles ou les disparitions, ses membres sont tous d'éminents scientifiques qui s'appuient sur leurs connaissances en biologie, balistique, l'analyse des empreintes digitales ou encore des explosifs. Leur chef, Horatio Caine, une forte personnalité, est également spécialisé dans les affaires de déminage et d'incendies. Qu'il s'agisse du meurtre d'une famille entière, de la disparition d'étudiants ou de poseurs de bombes, l'équipe soudée travaille toujours d'arrache-pied.

Disparition est une histoire multi-générationnelle qui se déroule sur cinq décennies et sur quatre générations, se concentrant sur trois familles: les Keys, les Crawford et les Clarke. Le vétéran de la Seconde Guerre mondiale, Russel Keys, est tourmenté par des cauchemars concernant son enlèvement par des extraterrestres durant la guerre; l'incident de Roswell transforme Owen Crawford de l'ambitieux capitaine de Air Force en conspirateur démoniaque du gouvernement ; Sally Clarke, mariée, mère de deux enfants et malheureuse, est mise enceinte par un extraterrestre. Alors que les décennies s'écoulent, chaque héritier de la famille est victime des machinations des extraterrestres, dont l'apogée est la naissance d'Allie Keys, produit final des expériences des extraterrestres, qui tient leurs destins entre ses mains.

La série se concentre sur les enquêtes qui n'ont jamais été résolues et qui ont été classées depuis des années. Dans chaque épisode, une brigade spéciale se penche sur l'une de ces enquêtes qui peuvent dater aussi bien de cinq ans que de cinquante ans afin de la résoudre pour de bon. Le protagoniste de l'équipe est le sergent Ali McCormick. Bien qu'elle ne soit pas officiellement à la tête de la brigade spéciale, son opinion est bien souvent la plus pertinente. Elle est aidée d'une équipe de professionnels très qualifiés, qui font aussi partie de ses meilleurs amis.

À Las Vegas, un groupe d'experts scientifiques de la police recueille des indices sur les scènes de crime pour résoudre des enquêtes complexes. Un temps conduite par Gil Grissom, un entomologiste qui garde toujours son sang-froid, l'équipe enchaîne les affaires délicates : meurtres sanglants, viols, disparitions, leur taux d'efficacité est impressionnant. D.B. Russell, qui prend la suite des opérations après le départ de Gil Grissom et l'intérim de Raymond Langston, tente de maintenir la réputation d'excellence du service.

Partout dans le monde, un certain nombre d'individus, en apparence ordinaires, se révèlent dotés de capacités hors du commun. Ils ne savent pas ce qui leur arrive, ni les répercussions que tout cela pourrait avoir.

Au sein de la police de Philadelphie, le Lieutenant John Stillman, mais aussi les inspecteurs Lilly Rush, Scotty Valens, Nick Vera, Will Jeffries et Kat Miller font partie d'une brigade spéciale, enquêtant sur des affaires passées et qui ont été classées à l'époque malgré le fait qu'elles soient non résolues. Cette équipe va alors interroger les témoins, dont les vies ont bien changées depuis le meurtre, tenter de trouver de nouveaux indices et faire appel aux nouvelles technologies qui pourront lui apporter quelques réponses.

À New York, Mack Taylor dirige une brigade d'experts en chimie, biologie, physique, mécanique et médecine. Ces experts mettent leur savoir au service de la justice. Le bras droit de Mac Taylor, Stella Bonasera, le seconde avec toute la passion qu'elle met dans son travail. Leur équipe se compose de Danny Messer, né à Brooklyn, d'un médecin légiste, un ancien chirurgien qui s'est reconverti après les décès de deux de ses patients, de Don Flack, impatient et fougueux, et d'Aiden Burn, jolie jeune femme capable de s'adapter à toutes les situations.

Dans une petite bourgade qui a connu une pluie de météorites quelques années plus tôt, le jeune Clark Kent est élevé par une famille de fermiers. Contraint de cacher ses pouvoirs exceptionnels, il va apprendre à les utiliser pour aller au secours de son prochain.

En cas d'urgence, l'équipe de traumatologie du San Francisco City Hospital est la première sur les lieux, voyageant par terre, par mer ou par avion pour atteindre leurs victimes à temps. Depuis les hauteurs de la pyramide transaméricaine de la ville jusqu'aux profondeurs de la baie de San Francisco, ces héros doivent affronter les conditions les plus extrêmes pour sauver des vies et donner un sens à leur propre existence.

Une équipe de chirurgiens experts boostés par l'adrénaline dans l'un des établissements de traumatologie les plus prestigieux du pays. Ils vont exclusivement traiter les patients avec des blessures mortelles. Le Dr. Matthew Proctor, nouveau dans l'équipe, a quitté un cabinet privé très lucratif. Le Dr. Eva Zambrano, bourreau de travail souhaite avoir plus de temps pour une vie personnelle. Le Dr. Christopher Deleo, "Dr C.," est un playboy qui se développe sur le high-tech. Le Dr Warren Serena, fraîchement sorti de l'école, est rapidement à «l'épreuve du feu." La colle qui maintient cette équipe, c'est l'infirmière-chef Brody Tuck, qui équilibre les besoins des médecins et des familles de leurs patients. Ensemble, cette équipe de médecins excelle dans le «golden hour», les 60 minutes pendant lesquelles la vie d'un patient grièvement blessé est dans la balance.

Angie Flynn, mère célibataire depuis son divorce, est également la plus intrépide des inspecteurs de Vancouver. Enquêtant sur des homicides, elle entre dans un dangereux jeu du chat et de la souris avec les assassins.

Le docteur Gregory House, est un brillant médecin à tendance misanthrope qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.

Toby Logan est un jeune ambulancier qui a le pouvoir de lire dans les pensées les plus intimes des gens. Très vite, il va se rendre compte que ce pouvoir peut être assez sympathique, mais qu'il n'est pas sans responsabilités. Aidé de son mentor et confident, le Dr Ray Mercer, Toby va marcher sur la ligne étroite entre son don et sa vie normale de citadin d'une vingtaine d'années.