Raymond « Red » Reddington, l’un des fugitifs les plus recherchés par le FBI, se rend en personne au quartier général du FBI à Washington. Il affirme avoir les mêmes intérêts que le FBI : faire tomber des criminels dangereux et des terroristes. Reddington coopérera, mais insiste pour ne parler qu’à Elizabeth Keen, une profileuse inexpérimentée du FBI. Keen s’interroge sur l’intérêt soudain que Reddington lui porte, bien qu’il soutienne que Keen est très spéciale. Après que le FBI a fait tomber un terroriste sur lequel il a fourni des informations, Reddington révèle que ce terroriste n’est que le premier de beaucoup d’autres à venir : durant les deux dernières décennies, il a fait une liste des criminels et terroristes qu'il croit introuvable par le FBI parce que ce dernier ignorait leur existence et que ce sont les plus importants. Reddington l’appelle « La Liste noire » (« The Blacklist »).

Lorsque le secrétaire d’État américain meurt dans un mystérieux accident d’avion, le président des États-Unis Conrad Dalton désigne Elizabeth McCord, une amie de longue date, pour le remplacer. Chargée de la diplomatie internationale, cette femme brillante qui a fait carrière dans la CIA doit désormais jongler avec la bureaucratie, le staff mis en place par son prédécesseur qui ne lui est pas toujours favorable, la presse, les dîners officiels et sa vie de famille...

Simone Clark est une force de la nature, l'incarnation vivante d'un rêve différé, et la recrue la plus âgée de l'Académie du FBI. Elle n'a jamais reculé devant un défi ou un combat. Mère célibataire de deux enfants, elle a mis ses rêves en suspens pour s'assurer que ses enfants poursuivent les leurs.

À la tête de cette équipe du NCIS, qui opère en dehors de la chaîne de commandement militaire, l'agent Special Leroy Jethro Gibbs, un enquêteur qualifié dont les qualités sont d'être intelligent, solide et prêt à contourner les règles pour faire le travail. Travaillant sous les ordres de Gibbs, on retrouve l'agent Anthony DiNozzo, l'agent Abby Sciuto et le Dr Donald "Ducky" Mallard. De meurtre en espionnage anti-terrorisme et sous-marins volés, ces agents spéciaux parcourent la planète pour enquêter sur tous les crimes ayant un lien avec l'US Navy ou l'US Marine Corps.

Les agents spéciaux de la branche new-yorkaise du FBI usent de tous leurs talents et leur expertise pour assurer la protection de la ville et du pays. Les membres de cette unité d'élite combattent aussi bien le terrorisme, le crime organisé que le contre-espionnage.