À Boston, le “Cheers” est un bar tenu par Sam Malone, un ancien joueur de base-ball et alcoolique repenti. Au quotidien, le comptoir voit défiler nombre de piliers, à l’instar de Norm, Cliff ou Frasier. Entre deux chopes de bière, clients et employés méditent sur leurs vies sentimentales et professionnelles, se lancent des défis, comme des bouées de sauvetage. Au Cheers, l’une des serveuses se prénomme Diane. Abandonnée par son fiancé, la jeune femme un peu snob prend un virage à 90° en rejoignant Sam derrière le bar. Elle doit surtout composer avec Carla, l’une des historiques des lieux.

D'après le film de 1967 récompensé aux Oscars sur une petite ville du sud et son shérif grandiloquent qui accepte l'aide d'un inspecteur noir pour une affaire de meurtre.

Médecin légiste, Quincy, aidé de son assistant Sam Fujiyama, est passionné par son travail. Il arrive souvent à une autre conclusion de la police.

Le Saint Gregory est sans nul doute le plus select des palaces de San Francisco. En bon directeur adjoint, Peter McDermott est au petit soin avec ses clients huppés, dont il cerne très vite les personnalités. Il est assisté par la jolie brune Christine, dont il est amoureux. Autour de ce tandem, Mark Danning est responsable des relations publiques, Dave et Megan Kendall occupent, quant à eux, respectivement les postes de groom et hôtesse d’accueil. En haut de la hiérarchie, la vieille Victoria Cabot veille à la bonne conduite de l’affaire de sa belle-sœur, Laura Trent. Et chaque jour, politiciens, princesses, jeunes mariés et vieux couples viennent passer un séjour de rêves, emmenant avec eux leurs petits ennuis et grands tracas...

Le docteur Mark Sloan aide un service de police à résoudre des enquêtes criminelles, en tant que consultant. Son fils Steve Sloan, policier très compétent, lui demande un coup de main pour résoudre les affaires difficiles. Mark travaille au Community General Hospital de Los Angeles avec Amanda Livingstone, puis Bentley, qui est une de ses amies, et sur qui il peut compter pour résoudre les enquêtes. Pendant les deux premières saisons, Jack Stewart assiste Mark, Steve et Amanda puis décide de partir exercer dans le Colorado. À partir de la troisième saison, Jesse Travis prend la relève.

L'histoire tourne autour de familles vivant à Genoa City, dans le Wisconsin, aux États-Unis. Les personnages du feuilleton sont répartis en différents clans et plusieurs familles. Au début, le feuilleton était centré sur la rivalité entre les Brooks et les Foster, mais a depuis fortement évolué. Aujourd'hui, les Chancellor possèdent une forte notoriété historique dans la ville tandis que les Newman et les Abbott dominent le monde de l'entreprise sur le plan national.