Un an après que les Visiteurs aient été bannis de la Terre par la poussière rouge, La Terre célèbre le jour de la libération. Diana capturée dans son vaisseau mère un an plus tôt, est sur le point de répondre de ses crimes contre l'Humanité.

À Chicago, l'hôpital Cook County dispose d'un service des urgences dans lequel œuvre une équipe de médecins dévoués et courageux, sous la houlette du docteur Mark Greene. Leur quotidien est ponctué de drames et de victoires, mais aussi de difficultés personnelles, professionnelles ou sentimentales.

Une ancienne star de la funk, Steve Hightower, s’engage comme professeur de musique dans une école secondaire, loin de sa carrière initiale à Chicago.

Un comédien voit sa vie chamboulée par l'arrivée chez lui des trois enfants de sa soeur...

Jane Rizzoli, une enquêtrice de Boston, fait équipe avec le médecin légiste Maura Isles pour résoudre des crimes. Jane est une flic à forte personnalité, qui ne s’en laisse pas compter par ses collègues masculins, ni par ses supérieurs. Ce qu’elle demande est d’être respectée en tant que femme, mais surtout en tant que femme-flic qui est compétente dans son boulot. Maura a toujours été fascinée par les explications rationnelles et les possibilités qu’offrait la science. Élève douée, voire brillante, bien qu’un peu introvertie, elle considère la mort comme une chose qui relève uniquement de la physique et non de la mystique. Le tandem est assez clairement défini. À Rizzoli, l’action. À Isles, la réflexion.

Vétérinaire bougon, le Dr George Coleman a des méthodes peu orthodoxes. Son succès lui vient de son extraordinaire don avec les animaux et de son attachement à eux. En revanche, avec les humains, c'est une autre histoire. Difficile pour lui de se montrer patient et gentil avec les gens. Son univers bascule lorsque Dorothy Crane, son ex, prend la tête de l’hôpital pour lequel il travaille. Ils décident de faire équipe, en dépit des erreurs du passé...

Cette série comique met en lumière les histoires les plus étranges de l'État du soleil. Des reconstitutions avec les plus grands d'Hollywood.