Une version moderne des aventures de Sherlock Holmes dans le New York contemporain. Renvoyé de Londres en raison de son addiction à l'alcool, Sherlock s'installe à Manhattan où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Quand Sherlock devient consultant pour la police new-yorkaise, Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible « client » lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat.

Petit génie malgré lui, Malcolm vit dans une famille hors du commun. Le jeune surdoué n'hésite pas à se servir de son intelligence pour faire les 400 coups avec ses frères : Francis, l'aîné, envoyé dans une école militaire après une bêtise de trop, Reese, une brute pas très maligne, et Dewey, le petit dernier, souffre-douleur général. Les parents tentent tant bien que mal de canaliser l'énergie de ces petits démons. Si Lois est despotique et veut tout contrôler, Hal, en revanche, est irresponsable et ne pense qu'à s'amuser.

Un agent paramilitaire de la CIA, présumé mort, est recruté par un millionnaire reclu pour travailler sur un projet top-secret : prévenir le crime avant qu'il ne se produise ! Un ingénieux programme élaboré par Finch identifie chaque jour des personnes qui vont être impliquées dans un crime. Victime ou coupable ? Reese va devoir mener l'enquête pour découvrir qui est en danger et empêcher qu'un nouveau meurtre soit commis...