S'entendre avec ses collègues peut s'avérer difficile mais travailler avec sa mère ? C'est une tout autre histoire ! La vie de Katie, une jeune productrice d'un journal télévisé, est bouleversée lorsque sa mère décroche un stage dans la chaîne de télévision pour laquelle elle travaille.

Mindy Lahiri, une femme médecin trentenaire, gaffeuse, impatiente et désespérément romantique, estime que le moment est venu pour elle de prendre de bonnes résolutions afin que la chance puisse enfin lui sourire en amour et dans tous les autres domaines. Elle a l'intention d'être plus ponctuelle et moins dépensière, de lire plus de livres et de perdre du poids ! En devenant parfaite, elle espère tout naturellement rencontrer enfin son homme parfait...

La série se déroule dans le célèbre bâtiment new yorkais du 30 Rockefeller Plaza, et relate les vies professionnelles et personnelles des différents personnages travaillant, pour la plupart, pour TGS (The Girlie Show), une émission de télévision fictive, sur la chaîne de télévision américaine NBC. L'équilibre de l'émission est chamboulé par l'arrivée de Tracy Jordan, une ancienne star excentrique d'Hollywood, ainsi que le nouveau directeur de NBC, Jack Donaghy.