Le 5 septembre, à Washington DC, avant de mourir, la femme du journaliste John Klein raconte à son mari avoir vu une silhouette étrange. Le 12 novembre, à Point Pleasant, en Virginie, ce dernier s'aperçoit, après enquête, que plusieurs personnes de cette petite ville ont été témoins de la même apparition... et que toutes sont décédées. "Créature étrange", "regard glaçant", "grandes ailes", ces indications semblent décrire un spectre diabolique que seules les personnes qui vont mourir aperçoivent. Le 28 novembre, à Denver, dans le Colorado, la silhouette apparaît et 99 personnes périssent. Le 10 décembre, à Point Pleasant, la silhouette de mauvaise augure se manifeste à nouveau... Annonce-t-elle une catastrophe ? La psychose commence.

Le professeur Utonium, un grand homme de science, veut mettre un peu de soleil dans sa vie depuis que sa ville, Townsville, est envahie par de grands méchants. Au cours d'une de ses expériences, il mélange divers ingrédients : du sucre, des épices et plein de bonnes choses. Mais un quatrième élément, une substance chimique X, est ajouté accidentellement dans la mixture. Une explosion se produit et donne naissance aux Supers Nanas, les plus jolies, les plus petites et les plus étonnantes des "supers héroïnes". Un danger apparaît bientôt à Townsville ; il s'agit de Mojo Jojo, un singe-mutant qui cherche à détruire, avec sa troupe de primates, la ville de ces trois fillettes. Dotées de pouvoirs surnaturels, Belle, Bulle et Rebelle, sont prêtes à tout pour sauver le monde.

Les Powerpuff Girls font face à leur plus grand défi dans cet épisode spécial du 10e anniversaire. Il existe une clé du monde, qui est transmise de ville en ville chaque année. Celui qui possède la clé règne sur le monde entier. Lorsque la clé est livrée à Townsville, tous les méchants de la ville tentent de la récupérer. Lorsque les filles se la procurent, elles se retrouvent rapidement au cœur d'une lutte de pouvoir, se battant contre les méchants et contre elles-mêmes pour savoir qui aura le droit de diriger le monde.

À l'aube de ses 40 ans, Ella se voit forcée de retourner vivre avec son père après avoir laissé la garde de ses filles à son ex-mari Joseph et à sa nouvelle compagne Bethan, en espérant néanmoins que la situation soit temporaire. Ella développe une amitié improbable avec un adolescent étonnant et singulier, dont la conviction en ses aptitudes maternelles l'aide à retrouver confiance en elle.