La petite ville de South Park dans le Colorado est le théâtre des aventures de Cartman, Stan, Kyle et Kenny, quatre enfants au langage quelque peu... décalé !

À New York, Mack Taylor dirige une brigade d'experts en chimie, biologie, physique, mécanique et médecine. Ces experts mettent leur savoir au service de la justice. Le bras droit de Mac Taylor, Stella Bonasera, le seconde avec toute la passion qu'elle met dans son travail. Leur équipe se compose de Danny Messer, né à Brooklyn, d'un médecin légiste, un ancien chirurgien qui s'est reconverti après les décès de deux de ses patients, de Don Flack, impatient et fougueux, et d'Aiden Burn, jolie jeune femme capable de s'adapter à toutes les situations.

Fils de policier, Shawn Spencer a toujours appris à observer et noter les moindre détails. Lorsqu'il est accusé d'un crime à tort, il convainc la police qu'il a des pouvoirs psychiques et les aide à résoudre des affaires...

Vétérinaire bougon, le Dr George Coleman a des méthodes peu orthodoxes. Son succès lui vient de son extraordinaire don avec les animaux et de son attachement à eux. En revanche, avec les humains, c'est une autre histoire. Difficile pour lui de se montrer patient et gentil avec les gens. Son univers bascule lorsque Dorothy Crane, son ex, prend la tête de l’hôpital pour lequel il travaille. Ils décident de faire équipe, en dépit des erreurs du passé...

Carly Shay est une adolescente normale qui vit avec son frère Spencer, jusqu'au jour où un de ses professeur lui demande de prendre en charge le concours de talent de l'école, ce qui va avoir des conséquences inattendues. Avec son amie Sam, elle procède aux auditions en les filmant et avec l'aide de Freddie, met les vidéos, y compris celles de leurs plaisanteries, sur internet. A son grand étonnement, ses videos rencontrent un grand succès et les fans en demandent plus. Ils vont alors produire régulièrement leur propre show sur internet, intitulé : iCarly.

Sarah Connor et son fils John se retrouvent seuls dans un monde hostile et complexe, après être venus à bout du Terminator. Ils fuient la loi et doivent combattre des ennemis en provenance du présent comme du futur. Sarah décide alors qu'il est temps de cesser de courir et d'affronter ses assaillants de face.

A chaque épisode, la série relate le récit en huis-clos de personnages séjournant dans la chambre 104 d'un hôtel. Les différentes histoires explorent divers registres, du thriller au surnaturel, en passant par la comédie.

Quand les familles Pritchett, Delgado et Dunphy acceptent qu'un documentaire soit tourné sur leurs vies, elles étaient loin d'imaginer qu'elles allaient tant en révéler… Jay Pritchett a rencontré la très sexy Colombienne Gloria Delgado le jour où sa femme l'a quitté. Leur différence d'âge est pour lui un challenge de tous les jours. Sa fille, Claire, a elle-même bien du mal à gérer sa vie de famille depuis que son mari, Phil, est persuadé d'être en phase avec ses enfants adolescents alors qu'il ne fait que les embarrasser ! Quant au frère de Claire, Mitchell, il vit avec son petit-ami Cameron et ils viennent d'adopter Lily, une petite Vietnamienne…

Du haut de ses 15 ans, True Jackson se retrouve du jour au lendemain propulsée de son job de vendeuse de sandwich au rang de vice presidente pour la marque de son créateur préféré : Mad Style. Mais difficile d’entrer dans la vie active quand on sort juste du lycée ! Les moments de bonheur et les déboires d’une jeune adulte dans le monde excitant et parfois impitoyable de la mode !