Une version moderne des aventures de Sherlock Holmes dans le New York contemporain. Renvoyé de Londres en raison de son addiction à l'alcool, Sherlock s'installe à Manhattan où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Quand Sherlock devient consultant pour la police new-yorkaise, Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible « client » lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat.

Joe Carroll, un serial killer diabolique, utilise la technologie pour créer une secte de tueurs en séries, tous reliés les uns aux autres alors qu'ils sont dispersés aux quatre coins des Etats-Unis. L'ancien agent du FBI Ryan Hardy, qui l'a traqué et capturé par le passé, qui a même écrit un livre sur lui et qui connait la moindre de ses ruses, se voit contraint de reprendre du service...

Alors que des espèces animales du monde entier se mettent à attaquer les humains, le zoologue controversé Jackson Oz essaie de comprendre ce changement soudain.

Nick Wasicsko est le plus jeune maire d’une importante ville américaine, et il se voit contraint par la justice de faire construire des logements sociaux dans un quartier majoritairement occupé par des blancs. Alors que Nick tente d'appliquer ces mesures, la ville est divisée sur ce point, paralysant aussi bien les institutions que les administrations. Accessoirement, cela détruit aussi sa carrière.