Trois générations de femmes Gilmore font face au changement et à la complexité des liens familiaux qui les unissent pendant une année à Stars Hollow.

À Las Vegas, un groupe d'experts scientifiques de la police recueille des indices sur les scènes de crime pour résoudre des enquêtes complexes. Un temps conduite par Gil Grissom, un entomologiste qui garde toujours son sang-froid, l'équipe enchaîne les affaires délicates : meurtres sanglants, viols, disparitions, leur taux d'efficacité est impressionnant. D.B. Russell, qui prend la suite des opérations après le départ de Gil Grissom et l'intérim de Raymond Langston, tente de maintenir la réputation d'excellence du service.

Dans les années 1950, le troublé et taciturne Dr William Masters s'associe avec une jeune mère de famille, l'indépendante et libérée Virginia Johnson, afin de mettre au point une étude complexe et détaillée sur le comportement humain et son rapport à la sexualité. Endossant le rôle de véritables pionniers dans ce domaine encore considéré tabou pour l'époque, ce duo hétéroclite va devoir braver les obstacles qui vont se mettre en travers de leur chemin. C'est sans compter sur leurs vies privées qui vont s'entremêler avec le temps : Masters doit gérer sa relation tumultueuse avec son épouse, la délicate Libby, tandis que Virginia doit jongler entre son statut de figure maternelle célibataire et ses dilemmes aussi bien professionnels qu'amoureux.

Will est un avocat, gay, et Grace est une décoratrice d'intérieur, hétéro. Ils vivent ensemble et s'ils sont les meilleurs amis du monde, leur co-habitation n'est pas de tout repos. Surtout quand Jack, l'ami envahissant de Will, et Karen, la collègue délurée de Grace, passent le plus clair de leur temps dans leur appartement...