Last Friends traite de questions telles que la violence domestique, les couples sans sexe, et d'autres problèmes dont les gens souffrent aujourd'hui. Les jeunes souffrent tous de problèmes différents. Ils viennent vivre ensemble dans une maison commune.

Chiaki Shinichi est le meilleur pianiste de l'université Momogaoka. Mais lui rêve depuis tout petit est de devenir chef d'orchestre. Un problème : suite à de mauvaises expériences, il a développé une grande peur des voyages en avion ou en bateau. Il se sent donc piégé au Japon et ne sait pas jusqu'où il pourrait aller. De plus, il tient à apprendre le métier avec Sebastiano Viera, un chef d'orchestre qu'il a pu côtoyer enfant. Dans cette université, il y a aussi une fille bizarre, surnommée Nodame (Noda Megumi). Un jour, elle retrouve un jour un Shinichi ivre et endormi à côté de chez elle et le recueille pour la nuit. Ce dernier est alors réveillé par le son du piano de Nodame... et se retrouve en plein milieu d'un appartement qui pourrait s'apparenter à une décharge. Après s'être remis du choc, il remarque quand même que parmi tous les mauvais musiciens entendus au Japon, elle sort du lot. Shinichi se dit qu'il a peut-être quelque chose à faire au Japon...

Kai Yuuki étudiant en dernière année s'apprête à rentrer dans la vie active. Il démarche auprès des grandes compagnies dans l'espoir de trouver un emploi stable de salaryman même si cela l'éloigne de son ambition de travailler à la réhabilitation de personnes handicapées. Alors qu'il revient d'un entretien d'embauche, il rencontre sur son campus une belle mais étrange violoniste, Sae Hagio, sourde et muette depuis 4 ans. S'engage alors une histoire d'amour et d'amitié difficile dans laquelle chacun va influencer la vie de l'autre. En toile de fond de cette histoire d'amour se dessinent les aventures de la Orange Society, la bande d'amis dont vont faire parti Kai et Sae et au sein de laquelle chacun essaie de préparer son futur à sa manière.

Keisuke Nakajima (pseudo : Nakaji) est un photographe de lingerie, mais qui souhaiterait devenir photographe de guerre. Mizuno Tsukiko (pseudo : Haru) est prof à temps partiel dans un lycée et s'inquiète pour son emploi. Park Sung Soo (pseudo : Doctor) est un coréen qui s'est installé au Japon avec sa petite sœur il y a quelques années. Vendeur de matériel médical malmené par son boss à cause de ses faibles résultats, il se fait passer pour un docteur sur Twitter. Ichihara Kaoru (pseudo : Linda) est harcelé sexuellement par sa supérieure hiérarchique. Hikaru Nishimura (pseudo : Peach) est la meilleure amie de Tsukiko et a une relation avec son boss. Tous sont peu satisfaits de leur vie actuelle et leurs chemins vont se croiser sur le site de micro-blogging Twitter, puis dans dans la vie réelle.

Ikuo et Tatsuya sont orphelins. A l'orphelinat, ils voient l'enseignante Yuko, comme une vraie mère, tuée juste devant eux. Ikuo et Tatsuya témoignent à la police ce qu'ils ont vu, mais l'affaire est étouffée par un homme portant une montre en or. 15 ans plus tard, Ikuo travaille maintenant comme détective. C'est une bonne personne et son taux d'arrestation est le plus élevé au poste de police. Pendant ce temps, grâce à sa belle apparence et à son intelligence, Tatsuya devient un yakuza de haut rang. Le détective Ikuo et le Yakuza Tatsuya ont un but singulier, qui est de trouver l'homme qui porte la montre en or, de découvrir la vérité et de révéler le côté obscur de l'organisation policière.

Il y a quinze ans, Mizuno Asumi a perdu son père, pédiatre, décédé lors d’une opération pourtant annoncée comme étant sans risque. Depuis, Asumi, qui a appris que l’opération de son père était loin d’avoir été effectuée dans les règles, prépare minutieusement sa vengeance contre ceux qu’elle juge responsables de la mort de son père. Devenue chirurgienne, elle choisit de travailler dans le CHU qui a vu son père mourir pour se rapprocher de ses cibles et commence à mettre en œuvre son plan. Cependant, le journaliste Nishikado Yusuke se met à s’intéresser à elle d’un peu trop près…

Jiro est un passionné de F1, et pour réaliser son rêve de devenir un pilote de F1 il part en Italie, malgré les objections de son père. En Italie, tout ne se passe pas comme prévue, en effet bien que Jiro ait du talent, sa façon de conduire (qui est suicidaire) et son sale caractère lui valent de se faire renvoyer par son écurie. 5 ans après son départ, il revient au Japon. Jusqu'à ce qu'il puisse trouver un nouveau job en tant que coureur automobile, ce dernier décide de retourner vivre chez son père. Lorsque ce dernier rentre chez lui, et qu'il retrouve son père et sa sœur, il découvre que son père a transformé leur maison en orphelinat. Ce qui est loin de l'enchanter car ce dernier déteste les enfants. Il se retrouve donc à côtoyer 12 gamins paumés, une institutrice passionnée et un instituteur prétentieux. Toutefois, peu à peu une relation bien particulière va s'installer entre ces enfants et Jirô, qui est une bouffée d'air frais dans cette pension. Mais les problèmes ne font que commencer...

Nagasato Daisuke, 39 ans, est célibataire et travaille pour une papeterie. Bien qu'il soit à l'écoute des autres, Daisuke n'est pas mécontent de vivre seul. Le jour où il emménage dans son nouvel appartement, il rencontre sa voisine Hanako. Kumagai Hanako, 32 ans, est une femme divorcée. Elle a clairement l'intention de ne pas se remarier et se prépare déjà à la vieillesse. Pour une raison quelconque, Daisuke et Hanako se disputent depuis le moment où ils se rencontrent. Mais les deux ont en fait beaucoup de similitudes. Un jour, le père de Daisuke, Yozo, lui rend soudainement visite pour la première fois en cinq ans. Il s'était secrètement remarié à cette époque et avait un beau-fils à la remorque. Pendant ce temps, la mère de Hanako, Ritsuko, commence à vivre séparément de son mari et vient vivre avec sa fille bien-aimée sans la consulter. La vie de Daisuke et Hanako en tant que célibataires est perturbée par des parents qui n'hésitent pas à profiter de leur propre vie.

Depuis sa rencontre avec un médecin de son quartier, Shindo Minato rêve de devenir docteur et spécialement pédiatre. Autiste, il souffre aussi du syndrome du savant et maitrise parfaitement l'anatomie dès l'âge de sept ans. Malgré ses quelques difficultés sociales, Minato termine sans encombre ses études de médecine et sort même major de sa promo grâce à ses extraordinaires capacités de mémorisation. Il intègre le département de pédiatrie d'un hôpital où son attitude particulière ne va pas passer inaperçue.

D'après le roman sur mobile du même nom écrit par Yoshi. Son histoire désordonnée est un récit de la vie de différents filles. Les histoires sont vraies.

Quand un publicitaire à l'avenir vraisemblablement tout tracé apprend qu'il attend un enfant, il découvre des injustices sociales qui lui étaient jusqu'alors inconnues.