Ce nouveau chapitre de la saga Resident Evil, situé en 1998, dévoile enfin les secrets du manoir Spencer et de la ville qui fut autrefois le siège florissant du géant pharmaceutique Umbrella Corporation. Depuis le départ de la toute-puissante entreprise, Raccoon City a sombré jusqu’à la ruine, et une menace terrible rôde dans l’ombre. Lorsque le mal se réveille, Claire et Chris Redfield accompagnés de Jill Valentine unissent leurs forces pour tenter de découvrir la vérité sur Umbrella, en espérant voir le bout de la nuit...

Mike part à la recherche de son fils disparu dans une parade le jour de Halloween. Ses recherches vont le conduire vers d'anciens secrets. Le temps lui est compté, les portes du surnaturel ne s'ouvrent qu'une fois par an, s'il veut sauver son fils il va devoir affronter des forces très anciennes...

Holly Jensen vit à Chicago avec Adam, un brillant avocat. Comme Adam doit aller New York à la veille de Noël, Holly décide de s'y rendre en car pour y passer le réveillon avec ses parents. Lorsque le car tombe en panne en cours de route, Luke, un cow-boy texan assis à côté d'elle, décide de louer une voiture et de l'accompagner...