La série est centrée sur la vie d'une famille de Denver, les Duncan, excitée à l'idée de la naissance du quatrième enfant : Charlotte alias Charlie. Quand les parents, Amy (une infirmière) et Bob (un exterminateur d'insectes) doivent retourner au travail, ils demandent à leurs trois enfants, P. J., Teddy et Gabe de surveiller Charlie. Les événements de chaque épisode deviennent une séquence dans le « Journal vidéo » que Teddy tient pour sa petite sœur quand elle sera adolescente. Teddy espère que ces vidéos l'aideront à avancer dans la vie tout en évitant les erreurs qu'elle-même a pu faire. Les séquences se terminent toujours par la phrase qui donne à la série son titre : « Bonne chance Charlie ! ».

Jessie, une jeune fille candide, décide de quitter sa petite ville natale du Texas pour New York, et commencer ainsi une vie beaucoup plus mouvementée ! Très vite, elle se retrouve dans un appartement à plusieurs millions de dollars, en tant que nounou de 4 enfants d’un couple new-yorkais très influent ; elle doit également cohabiter avec l’un de leurs amis imaginaires (Millie la sirène) et un lézard de compagnie de 2 mètres de long. Alors qu’elle tente de gérer le quotidien, Jessie trouve du soutien auprès de Bertram, le majordome réservé, et Tony, le jeune et séduisant portier.

Une adolescente est choisie pour intégrer le casting d’une émission de comédie et de sketches.