À Hollywood, durant la nuit, Rita, une jeune femme, devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité.

Larry Gigli, un tueur à gages qui travaille pour le compte de Louis, un ponte de la mafia, est chargé d'enlever dans un hôpital psychiatrique Brian, le frère handicapé mental d'un procureur tenace. Ce dernier tente de mettre derrière les barreaux Starkman, un puissant bonnet de la pègre de la Côte Est, également employeur de Louis et Gigli. Brian sera libéré à condition que le procureur abandonne ses poursuites. Pour cette opération délicate, Larry est assisté de la très séduisante Ricki, une jeune femme dont il tombe éperdument amoureux...

L'excentrique Aaron Quicksilver raconte deux histoires d'horreur à des gens qu'il rencontre. Il conte d'abord à un couple de jeunes mariés l'histoire d'un représentant qui achète un dentier claqueur avant d'être agressé dans sa voiture par un auto-stoppeur. Il provoque un accident et les deux hommes sont bloqués dans la voiture lorsque le dentier s'anime. Quicksilver raconte ensuite à un pickpocket l'histoire d'un chirurgien dont les mains se rebellent contre sa volonté.

Tess découvre avec horreur le passé de son psychopathe de mari. Afin d'échapper à ce tueur en série décidé à en faire sa nouvelle victime, elle recourt aux services de J.T. Dillon, un ex-policier reconverti dans la protection rapprochée...

Le bébé de Sylvie Pierson s'est volatilisé. Comme si ce malheur ne suffisait pas, la police soupçonne la jeune maman d'avoir fait disparaître son enfant. Désormais, la malheureuse n'a plus le choix : il lui faut prouver elle-même son innocence. En d'autres termes, elle doit retrouver le bambin...

Le Texas vit sous la terreur d'un tueur en série qui se fait appeler "La Main de Dieu". Un soir, un homme sans histoire, Fenton Meiks, se présente au QG du FBI et déclare connaître l'identité du coupable. Ce dangereux criminel ne serait autre que son frère, Adam, qui vient de se suicider.Alors qu'ils roulent en direction du "Jardin des roses", où les corps des victimes d'Adam sont enterrées, Fenton raconte aux agents fédéraux comment tout a commencé vingt ans plus tôt, en 1979. A l'époque, il était âgé de douze ans et son frère de neuf. Tous deux vivaient une enfance heureuse avec leur père, veuf depuis la naissance d'Adam. Pourtant, une nuit, leur vie bascula lorsque leur père leur annonça qu'un "ange" lui était apparu et qu'ils devaient accomplir une mission. Alors que l'un des deux fils accepte sans réserve cette vision divine, l'autre pense que son père sombre dans la démence.

Wendy, 12 ans, est retrouvée inconsciente après avoir été battue et violée par un homme qui travaille dans son école. Mais il échappe à la prison par manque de preuves. La mère de la jeune fille va tout mettre en oeuvre pour faire éclater la vérité.

Un jeune homme, doté de pouvoirs de télékinésie, vit caché dans une maison. Son intégration dans le monde extérieur ne va pas se faire sans heurt.

Initialement, "Mulholland Dr." était de marquer le retour de David Lynch à la télévision. Il s'agit d'un scénario original d'un scénario de pilote de 94 minutes pour une série télévisée (co-écrite avec la scénariste télévisée Joyce Eliason) pour la chaîne ABC, qui a approuvé le scénario, mais a choisi de ne pas diffuser le pilote une fois a été fait en 1999, malgré les efforts de Lynch pour couper le projet à leur goût. Il a été laissé dans les limbes jusqu'à 18 mois plus tard, la société française Studio Canal Plus (également producteur de "The Straight Story") a accepté de payer 7 millions de dollars pour le pilote, et quelques millions de plus pour transformer le pilote en deux heures. Film de 27 minutes. Le coût du film a doublé pour atteindre 14 millions de dollars car les décors ont dû être reconstruits et les acteurs rappelés.