Pour Marion, Nico, Kelly, Alex, Matthieu et les autres, les années d'insouciance sont bien loin. Car à l'approche de la trentaine vient le temps des choix. Une nouvelle étape commence alors pour eux dans laquelle l'amitié devient une raison de vivre, une force pour affronter ensemble les épreuves de la vie.

Plus belle la vie met en scène, jour après jour, le quotidien des habitants d’un quartier imaginaire de Marseille : le Mistral. Il y a des familles aisées comme les Chaumette ou les Frémont, ainsi que des familles plus modestes comme les Marci ou les Torres. Le feuilleton s’organise autour de deux principaux types d’intrigue : La vie personnelle des habitants du Mistral, avec leurs joies et tracas quotidiens, l’évolution des amours et des amitiés. Des intrigues criminelles dans lesquelles sont impliqués certains habitants du Mistral.