A Capeside, Dawson découvre les aléas de l'adolescence et voit ses relations avec Joey et Pacey, ses amis de toujours, mises à rude épreuve.

À 16 ans, Sabrina se découvre des pouvoirs de sorcière. Guidée par ses tantes, son apprentisage de la magie commence. Mais sa vie va s'en trouver bouleversée...

À Chicago, l'hôpital Cook County dispose d'un service des urgences dans lequel œuvre une équipe de médecins dévoués et courageux, sous la houlette du docteur Mark Greene. Leur quotidien est ponctué de drames et de victoires, mais aussi de difficultés personnelles, professionnelles ou sentimentales.

Le docteur Mark Sloan aide un service de police à résoudre des enquêtes criminelles, en tant que consultant. Son fils Steve Sloan, policier très compétent, lui demande un coup de main pour résoudre les affaires difficiles. Mark travaille au Community General Hospital de Los Angeles avec Amanda Livingstone, puis Bentley, qui est une de ses amies, et sur qui il peut compter pour résoudre les enquêtes. Pendant les deux premières saisons, Jack Stewart assiste Mark, Steve et Amanda puis décide de partir exercer dans le Colorado. À partir de la troisième saison, Jesse Travis prend la relève.

Kit "Kick" Lannigan est une rescapée d'un kidnapping particulièrement médiatisé. Elle a été sauvée par l'agent du F.B.I. Frank Booth. Déterminée à ne plus jamais être une victime, Kick s'entraîne aux arts martiaux et au maniement des armes à feu. Elle trouve sa vocation lorsque Booth la persuade de rejoindre une équipe spéciale chargée de résoudre les affaires d'enlèvements et de personnes disparues. Au cours de cette mission captivante, aux côtés de son partenaire John Bishop, ancien officier des services de renseignement de l'armée, Kick apporte à l'équipe sa connaissance unique de ce type de prédateur.