Auteur à succès de livres d'aventures, Felicia décide un jour de partir sur les traces des assassins de son père, archéologue. Accompagnée par son ami chirurgien, Gregor, la jeune femme découvre des instructions laissées à son intention par son père dans un petit carnet. Le couple entame alors un voyage qui les mène au Vatican, puis à Jérusalem. Dès leur arrivée en Italie, Felicia et Gregor sont poursuivis par les hommes d'une secte.

Ethan Hunt et son équipe s’attaquent désormais à la plus impossible des missions : éliminer le Syndicat, une organisation internationale secrète et sans scrupules. Cette dernière va se révéler aussi puissante que résolue à détruire l’IMF (Impossible Mission Force).