Partout dans le monde, un certain nombre d'individus, en apparence ordinaires, se révèlent dotés de capacités hors du commun. Ils ne savent pas ce qui leur arrive, ni les répercussions que tout cela pourrait avoir.

Mort en 1781, Ichabod Crane se réveille en 2013 à Sleepy Hollow où il reprend son combat contre un cavalier sans tête lui aussi de retour. Dans le monde d'aujourd'hui, Ichabod passe pour un fou, mais trouve en Abbie Mills, du bureau du shérif, une nouvelle alliée.

Une adolescente de 15 ans gagne une certaine notoriété suite à un quiproquo. Elle devient pour ses camarades de classe la fille qui a tenté de mettre fin à ses jours, alors qu’il s’agissait d’un regrettable accident.

Kaia débarque de New York dans la petite ville de Grace et provoque rapidement la discorde parmi le groupe d'amis de Harper, la fille la plus populaire du lycée qui en devient vite jalouse. Kaia obtient les faveurs d'Adam, le grand amour d'Harper et petit ami de Beth, et fait également succomber le nouveau et charmant professeur Jack Powell. Furieuse d'avoir perdu Adam et échoué à un concours, Beth drogue Harper juste avant que celle-ci ne monte en voiture avec Kaia...

Le docteur Gregory House, est un brillant médecin à tendance misanthrope qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.

Temperance Brennan est une anthropologue hautement qualifiée qui travaille à l'Institut Jeffersonian. En examinant les squelettes de personnes décédées, elle est capable d'en reconstituer la vie et les circonstances de la mort. De telles capacités n'échappent pas au FBI qui fait appel à ses services dans le cadre d'affaires criminelles lorsque les méthodes traditionnelles d'identification des corps ne donnent rien. Temperance travaille en collaboration avec l'agent spécial Seeley Booth, ancien sniper de l'armée qui se méfie de la science et des scientifiques.

La série est centrée sur la vie d'une famille de Denver, les Duncan, excitée à l'idée de la naissance du quatrième enfant : Charlotte alias Charlie. Quand les parents, Amy (une infirmière) et Bob (un exterminateur d'insectes) doivent retourner au travail, ils demandent à leurs trois enfants, P. J., Teddy et Gabe de surveiller Charlie. Les événements de chaque épisode deviennent une séquence dans le « Journal vidéo » que Teddy tient pour sa petite sœur quand elle sera adolescente. Teddy espère que ces vidéos l'aideront à avancer dans la vie tout en évitant les erreurs qu'elle-même a pu faire. Les séquences se terminent toujours par la phrase qui donne à la série son titre : « Bonne chance Charlie ! ».

Richard Castle est un écrivain à succès spécialisé dans les thrillers. La police s'intéresse de près à lui lorsqu'un tueur copie les meurtres mis en scène dans ses romans. Une fois cette affaire résolue, Castle devient consultant pour la police de New York...

Lorsque Cate, l'épouse de Paul Hennessy, reprend un travail à temps plein, le mari est obligé de s'occuper de leurs trois enfants : Bridget, Kerry et Rory qui lui donnent du fil à retordre ; Bridget, l'aînée de la fratrie s'intéresse plus aux garçons et à sa popularité qu'à ses études ; Kerry, la cadette, sensible, travailleuse et militante se met à défier son autorité et Rory, le benjamin, épie ses sœurs toute la journée.