Depuis trop longtemps, Bo est une succube qui s'ignore, aspirant l'énergie sexuelle de ses proies pour restaurer ses propres forces. Quand elle découvre sa vraie nature et l'existence d'une communauté secrète dont elle est issue, la jeune femme préfère garder son indépendance, refusant de se plier aux règles de ce monde composé de deux clans rivaux. Alors qu'elle apprend encore à maîtriser ses instincts meurtriers, Bo peut compter sur son amie Kenzi pour l'aider à s'adapter au mode de vie des humains. Ensemble, elles tentent de voler au secours de la veuve et de l'orphelin. Bo ne perd pas pour autant de vue son objectif : découvrir le secret de ses origines.

DG est une serveuse habitant dans une petite ferme au Kansas et qui estime qu'elle n'y est pas à sa place. Elle fait des cauchemars où elle voit une femme aux yeux violets l'avertissant qu'une tempête est à venir. Ses cauchemars deviennent réalité lorsque la tyrannique sorcière Azkadellia, dirigeant le pays de l'OZ (Outre Zone), envoie ses soldats (les Longs-Manteaux) par une tempête pour tuer DG. DG s'échappe à travers la tornade et est propulsée dans l'OZ. Elle se lie d'amitié avec plusieurs de ses habitants : Bug, qui n'a plus que la moitié de son cerveau, Wyatt Cain un ancien "Tin Man" qui cherche à accomplir sa vengeance après avoir passé plusieurs années emprisonné immobile dans un scaphandre, Raw, un Kawaïen dont le peuple a été asservi par Azkadellia.

Toronto 1892. William Murdoch est un jeune et brillant inspecteur qui résout des enquêtes criminelles à l'aide de techniques scientifiques d'avant garde, de l'analyse des empreintes au premier détecteur de mensonges. Son approche originale suscite les moqueries de ses collègues policiers et le scepticisme de son supérieur, mais William Murdoch est souvent le seul à trouver la piste du criminel. Sa meilleure alliée est Julia Ogden, ravissante médecin pathologiste, à l'esprit vif, qui n'a de cesse de se battre contre les préjugés de la société.

Sue Thomas, une jeune femme atteinte de surdité quitte sa ville natale afin de réaliser son rêve de travailler pour le FBI. Accompagnée de son chien de support pour malentendants, Lévi, elle réussit à se rendre utile grâce à son excellente capacité à lire sur les lèvres.

Une équipe de chasseurs de primes – Dutch, John, et D'avin – appelés Killjoys, opérant dans le système planétaire nommé « Quad », a pour mission de chasser et de capturer des criminels. Ils ont juré entre eux de rester neutres lors d’une guerre sanglante de classes sociales qui menace de détruire le Quad.

Sanctuary raconte les aventures du Docteur Helen Magnus (Amanda Tapping, Stargate SG-1, Stargate Atlantis). A première vue, on lui donnerait 35 ans mais en réalité, cette belle jeune femme est âgée de 157 ans. A la tête de la fondation créée par son père, le docteur Grégory Magnus, elle cherche, traque, recueille et étudie les « anormaux » du monde entier, ces créatures que l’on pense tout droit sortis de notre imaginaire mais qui sont en réalité bien réels (vampires, loups garous, croquemitaines, sirènes, morts vivants…). Elle est aidée dans sa tâche par trois personnes d'une importance capitale.