Une jeune femme est recrutée comme agent secret pour être "piquée" dans l'esprit des personnes récemment décédées, utilisant leurs souvenirs pour enquêter sur des meurtres et déchiffrer des mystères qui autrement auraient disparus pour toujours.

L'équipe des profilers étudie les comportements et les esprits torturés des criminels les plus dangereux du pays, afin d'anticiper les crimes d'un éventuel tueur. Chaque membre de cette unité d'élite a sa personnalité, son histoire mais aussi sa spécialité. Ils sont tous dépendants les uns des autres et les résultats dépendent aussi de cette complémentarité.

Le docteur Gregory House, est un brillant médecin à tendance misanthrope qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.

Brillante et ambitieuse médecin, Zoe Hart hérite d'un cabinet médical dans une petite ville du Sud des États-Unis. D'abord réticente suite à un accueil glacial, la jeune new-yorkaise est comme un poisson hors de l'eau dans ce cadre pittoresque. Elle décide néanmoins de prolonger son séjour à Bluebell. La ville et ses habitants lui permettront-ils de se (re)découvrir ?