Au sein de la police de Philadelphie, le Lieutenant John Stillman, mais aussi les inspecteurs Lilly Rush, Scotty Valens, Nick Vera, Will Jeffries et Kat Miller font partie d'une brigade spéciale, enquêtant sur des affaires passées et qui ont été classées à l'époque malgré le fait qu'elles soient non résolues. Cette équipe va alors interroger les témoins, dont les vies ont bien changées depuis le meurtre, tenter de trouver de nouveaux indices et faire appel aux nouvelles technologies qui pourront lui apporter quelques réponses.

À Chicago, l'hôpital Cook County dispose d'un service des urgences dans lequel œuvre une équipe de médecins dévoués et courageux, sous la houlette du docteur Mark Greene. Leur quotidien est ponctué de drames et de victoires, mais aussi de difficultés personnelles, professionnelles ou sentimentales.