Il était une fois trois femmes superbes. Cela aurait pu être des Drôles de dames, mais ce ne sont que trois quinquagénaires qui vivent sous le même toit à Miami. Rose, l’ingénue du Minnesota, ne cesse de divaguer et n’a d’yeux que pour St-Olaf, son village natal très excentrique. Blanche, aristocrate sudiste nymphomane d’Atlanta, a pour seule joie en ce monde de conquérir le plus d’hommes possible et de donner un compte-rendu à ses deux meilleures amies. Et enfin Dorothée, une New-yorkaise d’origine italienne à peine divorcée de Stanley, qualifié selon elle de « rebut du genre humain », amène dans l’histoire l’étonnement du tout un chacun face aux situations cocasses, un peu trop normale pour ses deux « déjantées » de colocataires. Ces trois dames ne seraient rien sans la pétulante Sophia, mère de Dorothée et née en Sicile, qui porte en elle la fougue de ses origines italiennes et qui n’a pas la langue dans sa poche…

Veuve de Franck Fletcher, Jessica Beatrice Fletcher, ancienne professeur d'anglais devenue auteur de romans policiers, utilise ses dons d'observation et son sens inné de la logique pour jouer les détectives amateurs et résoudre des affaires criminelles. Elle officie surtout dans la petite ville de Cabot Cove, dans le Maine, où elle réside, même si elle se prête au jeu dans différents états des États-Unis. Il lui arrive également d'enquêter en dehors du territoire américain, ce qui lui vaut d'être fichée non seulement au FBI, mais aussi à la CIA et au KGB, pour s'être mêlée à plusieurs reprises de certaines de leurs affaires qu'elle a pourtant aidé à résoudre, que ce soit à l'occasion de la promotion de ses livres, ou de voyages personnels : si elle n'a pas d'enfants, Jessica n'en a pas moins une immense famille, qui compte un nombre incalculable de neveux et de nièces...

L'émission parle des docteurs Marcus Welby, un médecin généraliste et de Steven Kiley, le jeune assistant de Welby. Les deux essaient de traiter les gens comme des individus à l'ère de la médecine spécialisée et des médecins indifférents.

Une pauvre adolescente new-yorkaise du milieu des années 1930 est forcée à se prostituer malgré des efforts sincères pour gagner sa vie et finit par devenir la madame la plus célèbre de la ville.