Agé d'une vingtaine d'années, MacGyver, qui possède un don unique pour la débrouille et des méthodes peu orthodoxes pour parvenir à ses fins, travaille pour le gouvernement au sein d'une organisation secrète dont le but est de sauver des vies.

Raymond « Red » Reddington, l’un des fugitifs les plus recherchés par le FBI, se rend en personne au quartier général du FBI à Washington. Il affirme avoir les mêmes intérêts que le FBI : faire tomber des criminels dangereux et des terroristes. Reddington coopérera, mais insiste pour ne parler qu’à Elizabeth Keen, une profileuse inexpérimentée du FBI. Keen s’interroge sur l’intérêt soudain que Reddington lui porte, bien qu’il soutienne que Keen est très spéciale. Après que le FBI a fait tomber un terroriste sur lequel il a fourni des informations, Reddington révèle que ce terroriste n’est que le premier de beaucoup d’autres à venir : durant les deux dernières décennies, il a fait une liste des criminels et terroristes qu'il croit introuvable par le FBI parce que ce dernier ignorait leur existence et que ce sont les plus importants. Reddington l’appelle « La Liste noire » (« The Blacklist »).

Dans les années 80, Phillip et Elizabeth Jennings s'installent près de Washington. Ils travaillent à la solde du KGB et sont en réalité des agents dormants russes.