Au sein de la police de Philadelphie, le Lieutenant John Stillman, mais aussi les inspecteurs Lilly Rush, Scotty Valens, Nick Vera, Will Jeffries et Kat Miller font partie d'une brigade spéciale, enquêtant sur des affaires passées et qui ont été classées à l'époque malgré le fait qu'elles soient non résolues. Cette équipe va alors interroger les témoins, dont les vies ont bien changées depuis le meurtre, tenter de trouver de nouveaux indices et faire appel aux nouvelles technologies qui pourront lui apporter quelques réponses.

Retour à Philadelphie, dans l'Amérique des années 1960 à travers la vie de la famille Pryor. Parents de quatre enfants, Jack et Helen voient leurs aînés se rebeller comme les autres jeunes de cette époque. JJ, le fils ainé, refuse d'accomplir le rêve de son père de le voir devenir champion de football, quant à Meg, sa cadette de 2 ans, elle s'inscrit avec son amie Roxanne, contre l'avis de ses parents, pour participer à une émission télévisée locale où les participants sont invités à danser. L'intérêt principal de la série est le portrait historique et socioculturel des États-Unis de l'époque qu'elle nous présente. La série s'est également distinguée par les nombreux guest stars, en général un par épisode, et la musique des années 1960.

Sean McNamara et Christian Troy sont deux chirurgiens esthétiques âgés d'une quarantaine d'années. Amis de longue date, ils possèdent une clinique à Miami dans laquelle ils reçoivent des patients de tous horizons. Les deux hommes jonglent avec une vie personnelle et professionnelle mouvementée, remplie d'événements inattendus. Bien qu'étant amis, Sean et Christian ont des personnalités diamétralement opposées. Sean essaye d'agir de manière conforme à la morale, il aime sa femme même s'il ne le montre pas forcément et il cherche à préserver leur petite famille, quitte à agir avec maladresse ; par opposition, Christian utilise des moyens illégaux pour attirer des clientes vers la clinique et ne cesse d'avoir des liaisons temporaires, quitte à détruire la vie des autres.

Rebecca Locke intègre une unité spéciale du FBI à Los Angeles. Dans cette nouvelle équipe dirigée par Virgil Webster, elle traque des serial killers coupables des crimes les plus abominables. La jeune recrue se sert de son difficile passé pour comprendre l'état d'esprit de la victime et du coupable. Rebecca n'est pas seule dans cette tâche puisque l'unité se compose également des agents Paul Ryan, Danny Love, Craig Howard et Melody Sims.

Une équipe de chirurgiens experts boostés par l'adrénaline dans l'un des établissements de traumatologie les plus prestigieux du pays. Ils vont exclusivement traiter les patients avec des blessures mortelles. Le Dr. Matthew Proctor, nouveau dans l'équipe, a quitté un cabinet privé très lucratif. Le Dr. Eva Zambrano, bourreau de travail souhaite avoir plus de temps pour une vie personnelle. Le Dr. Christopher Deleo, "Dr C.," est un playboy qui se développe sur le high-tech. Le Dr Warren Serena, fraîchement sorti de l'école, est rapidement à «l'épreuve du feu." La colle qui maintient cette équipe, c'est l'infirmière-chef Brody Tuck, qui équilibre les besoins des médecins et des familles de leurs patients. Ensemble, cette équipe de médecins excelle dans le «golden hour», les 60 minutes pendant lesquelles la vie d'un patient grièvement blessé est dans la balance.

Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.