À Los Angeles, Gordy Brewer, vétéran des sapeurs-pompiers, arrive avec quelques minutes de retard à un rendez-vous et assiste, impuissant, à un attentat à la bombe contre le Consulat de Colombie. Le terroriste visait une poignée de hauts dignitaires colombiens œuvrant à la signature d'un traité de coopération avec les États-Unis. Parmi les victimes de cet attentat figurent des dizaines de passants innocents dont Anne et Matt Brewer, l'épouse et le fils de Gordy. Cet acte terroriste est rapidement imputé au dangereux criminel Claudio "El Lobo". Alors que l'enquête officielle piétine et que les autorités américaines n'ont pas l'intention de mettre la main sur le principal responsable, Gordy décide de venger la mort de ses proches en partant en Colombie sur les traces de Claudio.

Hanté et marqué par de nombreuses tragédies, le Desperado s'est retiré pour mener une existence solitaire. Il vit désormais loin du monde, avec Carolina. Souvent, il joue de la guitare en se remémorant son douloureux passé... Un jour, Sands, un agent corrompu de la CIA, le sort de sa retraite et lui demande d'empêcher l'assassinat du Président du Mexique. Barillo, un baron de la drogue, ambitionne en effet de renverser ce dernier... Le hasard fait bien les choses : celui qui a ruiné le passé du Desperado est impliqué dans ce plan visant à tuer le Président mexicain. Animé d'un grand désir de vengeance, il va, avec ses deux comparses Lorenzo et Fideo, raviver sa flamboyante légende...