Veuve de Franck Fletcher, Jessica Beatrice Fletcher, ancienne professeur d'anglais devenue auteur de romans policiers, utilise ses dons d'observation et son sens inné de la logique pour jouer les détectives amateurs et résoudre des affaires criminelles. Elle officie surtout dans la petite ville de Cabot Cove, dans le Maine, où elle réside, même si elle se prête au jeu dans différents états des États-Unis. Il lui arrive également d'enquêter en dehors du territoire américain, ce qui lui vaut d'être fichée non seulement au FBI, mais aussi à la CIA et au KGB, pour s'être mêlée à plusieurs reprises de certaines de leurs affaires qu'elle a pourtant aidé à résoudre, que ce soit à l'occasion de la promotion de ses livres, ou de voyages personnels : si elle n'a pas d'enfants, Jessica n'en a pas moins une immense famille, qui compte un nombre incalculable de neveux et de nièces...

Dans les années 1960, Kimberly Sayers et John Loengard emménagent à Washington pour le travail de John comme assistant parlementaire. Il enquête sur une administration, Majestic (voir Majestic 12 pour un possible parallèle), et découvre que celle-ci lutte contre une invasion extraterrestre en cours. Ils prennent possession de corps humains et leurs intentions ne sont pas pacifiques. John et Kim s'engagent dans le combat contre les envahisseurs, tout en essayant de rester à distance des agents de Majestic.

À New York, Mack Taylor dirige une brigade d'experts en chimie, biologie, physique, mécanique et médecine. Ces experts mettent leur savoir au service de la justice. Le bras droit de Mac Taylor, Stella Bonasera, le seconde avec toute la passion qu'elle met dans son travail. Leur équipe se compose de Danny Messer, né à Brooklyn, d'un médecin légiste, un ancien chirurgien qui s'est reconverti après les décès de deux de ses patients, de Don Flack, impatient et fougueux, et d'Aiden Burn, jolie jeune femme capable de s'adapter à toutes les situations.

À Chicago, l'hôpital Cook County dispose d'un service des urgences dans lequel œuvre une équipe de médecins dévoués et courageux, sous la houlette du docteur Mark Greene. Leur quotidien est ponctué de drames et de victoires, mais aussi de difficultés personnelles, professionnelles ou sentimentales.

L'avocate de la famille et maman Lynn Holt a dû se démener pour garder sa famille et son cabinet d'avocats ensemble depuis que son mari l'a quittée et a pris la majeure partie de leur pratique du droit avec lui. Bien que les avocats transportent beaucoup de bagages de la vie, ils sont tous déterminés à tirer le meilleur parti de cette seconde chance inattendue et à effectuer le paiement hypothécaire de chaque mois.

Suite aux évènements survenus dans THE AVENGERS, l'agent Phil Coulson retourne au sein de l'organisation mondiale du maintien de l'ordre, le S.H.I.E.L.D., pour y mettre sur pied une petite équipe d'agents extrêmement bien entraînés afin de s'attaquer aux affaires non encore classées ayant un trait aux phénomènes nouveaux, étranges et inconnus. Constistuée du très intègre agent Grant Ward, expert en combat et renseignements, de l'agent Melinda May, pilote émérite et experte en arts martiaux et des très brillants, si ce n'est un peu étranges socialement, agents scientifiques Leo Fitz et Jemma Simmons, l'équipe sera épaulée par Skye, nouvelle recrue civile, hacker et fan de super-héros.

Duncan MacLeod est un immortel issu du même clan que Connor MacLeod, le héros des films. Il a plus de quatre cents ans et travaille comme antiquaire avec sa compagne Tessa Noël entre la ville fictive de Seacouver (contraction de Vancouver, ville de Colombie-Britannique, où a été partiellement tournée la série, et Seattle, ville au Nord-Ouest des États-Unis), et Paris. Il protège également un jeune voyou prénommé Richie. La vie quotidienne de Duncan est ponctuée de duels à l'épée avec d'autres immortels qui veulent l'éliminer. En effet, chaque immortel qui en décapite un autre libère son « quickening », et s'approprie ainsi ses connaissances et ses pouvoirs. MacLeod va donc devoir affronter des ennemis de plus en plus puissants, qu'il connaît souvent depuis plusieurs siècles (la série, comme les films, a souvent recours aux flashbacks).

À la tête de cette équipe du NCIS, qui opère en dehors de la chaîne de commandement militaire, l'agent Special Leroy Jethro Gibbs, un enquêteur qualifié dont les qualités sont d'être intelligent, solide et prêt à contourner les règles pour faire le travail. Travaillant sous les ordres de Gibbs, on retrouve l'agent Anthony DiNozzo, l'agent Abby Sciuto et le Dr Donald "Ducky" Mallard. De meurtre en espionnage anti-terrorisme et sous-marins volés, ces agents spéciaux parcourent la planète pour enquêter sur tous les crimes ayant un lien avec l'US Navy ou l'US Marine Corps.

Le professeur Daniel Pierce, un neuroscientifique excentrique et paranoïaque qui enseigne à l'université, aide le gouvernement à résoudre des enquêtes complexes. Il fait équipe avec une de ses anciennes élèves, Kate Moretti, responsable de son recrutement au sein du FBI; il pourra également compter sur l'aide de son assistant Lewicki et de son subconscient qui lui parle au travers d'hallucinations...

Temperance Brennan est une anthropologue hautement qualifiée qui travaille à l'Institut Jeffersonian. En examinant les squelettes de personnes décédées, elle est capable d'en reconstituer la vie et les circonstances de la mort. De telles capacités n'échappent pas au FBI qui fait appel à ses services dans le cadre d'affaires criminelles lorsque les méthodes traditionnelles d'identification des corps ne donnent rien. Temperance travaille en collaboration avec l'agent spécial Seeley Booth, ancien sniper de l'armée qui se méfie de la science et des scientifiques.

Les trois sœurs Halliwell découvrent qu'elles descendent d'une famille de sorcières et doivent apprendre à se servir de leurs pouvoirs magiques afin de lutter contre le mal et les démons qui veulent les détruire afin de s'approprier leurs pouvoirs.

L'avocate de la famille et maman Lynn Holt a dû se démener pour garder sa famille et son cabinet d'avocats ensemble depuis que son mari l'a quittée et a pris la majeure partie de leur pratique du droit avec lui. Bien que les avocats transportent beaucoup de bagages de la vie, ils sont tous déterminés à tirer le meilleur parti de cette seconde chance inattendue et à effectuer le paiement hypothécaire de chaque mois.